Hereditäre Erkrankungen des Bindegewebes

Unsere Forschungsprojekte beschäftigen sich mit verschiedenen hereditären Erkankungen, die Defekte in unterschiedlichen Schritten des Remodelings von Bindegeweben zeigen. Osteoklasten sind spezialisierte Fresszellen, die als einzige in der Lage sind, größere Mengen mineralisierten Knorpels und Knochens zu resorbieren. Schwerwiegende Störungen der Osteoklastenfunktion bringen daher das Remodeling des Knochens zum Erliegen und es häuft sich Knochengewebe an, wodurch die verschiedenen Formen der Marmorknochenkrankheit (Osteopetrose) entstehen. Wir konnten zeigen, dass die meisten zellulären Defekte bei der Osteopetrose die Sekretion von Säure behindern, die für die Auflösung des Kalziumphosphats des Knochens nötig ist.

Eine starke Zunahme der Knochenmenge (Hyperostose), vor allem am Schädel, findet man bei der kraniometaphysären Dysplasie (CMD; OMIM 123000), die aber nicht direkt auf einen verminderten Knochenabbau zurückzuführen ist. Bei der ankylosis (ank) Mausmutante kommt es zu einer schweren Mineralisation und Degeneration des Gelenkknorpels. Beide Erkrankungen sind durch Mutationen im Membranprotein ANK verursacht.

Eine Assoziation von verminderter Knochenmasse mit schlaffer, unelastischer Haut wird bei verschiedenen Formen der autosomal rezessiven Cutis laxa (ARCL) beobachtet. Wir konnten zeigen dass die ARCL Typ II (Debré-Typ; OMIM 219200) mit einem angeborenen Glykosylierungsdefekt (CDG Typ II) einhergeht. Die Erkrankung wird durch einen Defekt in einer Untereinheit der V-ATPase (ATP6V0A2), einer Protonenpumpe, verursacht, die eine wichtige Rolle im sekretorischen Pathway spielt. Eine weitere Form von autosomal rezessiver Cutis laxa ist Gerodermia osteodysplastica (GO; OMIM 231070). Patienten, die an dieser Erkrankung leiden, wirken vorzeitig gealtert und haben eine Osteoporose, welche zu häufigen Frakturen führt. Auch hier betrifft der Gendefekt ein Protein (GORAB; vorher: SCYL1BP1), das im sekretorischen Pathway lokalisiert ist. Bei weiteren Betroffenen mit einem der Gerodermia osteodysplastica sehr ähnlichen Phänotyp identifizierten wir Mutationen im Gen für das Enzym PYCR1, welches an der Biosynthese von L-Prolin beteiligt ist. Während die anderen beiden ARCL-Formen durch Defekte in Proteinen des sekretorischen Pathways verursacht werden, konnten wir zeigen, dass der Verlust von PYCR1 zu einer erhöhten Sensitivität der Mitochondrien gegenüber oxidativem Stress führt. Dies resultiert in einer verstärkten Neigung zur Apoptose, die wir sowohl in kultivierten Zellen als auch in zwei verschiedenen in vivo Modellen nachweisen konnten.

Neben der Aufklärung dieser verschiedenen seltenen Erkrankungen ist das Ziel unserer Forschung, durch Untersuchungen der Funktion der in den verschiedenen veränderten Genprodukte neue Einsichten in die Regulation der Bildung und Homöostase des Binde- und Stützgewebes zu erhalten.

Ausgewählte Publikationen

Autoren:Bruno Reversade, Nathalie Escande-Beillard, Aikaterini Dimopoulou, Björn Fischer, Serene C. Chng, Yun Li, Mohammad Shboul, Puay-Yoke Tham, Hülya Kayserili, Lihadh Al-Gazali, Monzer Shahwan, Francesco Brancati, Hane Lee, Brian O'Connor, Mareen Schmidt-von Kegler, Barry Merriman, Stanley F. Nelson, Amira Masri, Fawaz Alkazaleh,Deanna Guerra, Paola Ferrari, Arti Nanda, Anna Rajab, David Markie, Mary Gray, John Nelson, Arthur Grix, Annemarie Sommer, Ravi Savarirayan, Andreas R. Janecke, Elisabeth Steichen, David Sillence, Ingrid Haußer, Birgit Budde, Gudrun Nürnberg, Peter Nürnberg, Petra Seemann, Desirée Kunkel, Giovanna Zambruno, Bruno Dallapiccola, Markus Schuelke, Stephen Robertson, Hanan Hamamy, Bernd Wollnik, Lionel van Maldergem, Stefan Mundlos and Uwe Kornak
Titel:Mutations in PYCR1 Cause Cutis Laxa with Progeroid Features .
Zeitschrift:Nat Genet Jahr:2009; Volume:41Issue:(9):Seiten:1016-21.

Autoren:Hennies, H. C., U. Kornak, H. Zhang, J. Egerer, X. Zhang, W. Seifert, J. Kuhnisch, B. Budde, M. Natebus, F. Brancati, W. R. Wilcox, D. Muller, P. B. Kaplan, A. Rajab, G. Zampino, V. Fodale, B. Dallapiccola, W. Newman, K. Metcalfe, J. Clayton-Smith, M. Tassabehji, B. Steinmann, F. A. Barr, P. Nurnberg, P. Wieacker and S. Mundlos
Titel:Gerodermia osteodysplastica is caused by mutations in SCYL1BP1, a Rab-6 interacting golgin.
Zeitschrift:Nat Genet Jahr:2008; Volume:40Issue:(12):Seiten:1410-2.

Autoren:Kornak, U., E. Reynders, A. Dimopoulou, J. van Reeuwijk, B. Fischer, A. Rajab, B. Budde, P. Nurnberg, F. Foulquier, D. Lefeber, Z. Urban, S. Gruenewald, W. Annaert, H. G. Brunner, H. van Bokhoven, R. Wevers, E. Morava, G. Matthijs, L. Van Maldergem and S. Mundlos
Titel:Impaired glycosylation and cutis laxa caused by mutations in the vesicular H+-ATPase subunit ATP6V0A2.
Zeitschrift:Nat Genet Jahr:2008; Volume:40Issue:(1):Seiten:32-4.

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