Institut für Medizinische Genetik und Humangenetik 

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Eine Mann füllt mit einer Pipette eine rote Flüssigkeit in ein kleines Glas

Hereditäre Erkranunkungen des Bindegewebes, Cutis laxa Syndrome

Das Ziel dieser Forschung ist es neue Einsichten in die Regulation der Bildung und Homöostase des Bindegewebes zu erhalten.

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Hereditäre Erkrankungen des Bindegewebes

Alle Binde- und Stützgewebe unterliegen zeitlebens einem permanenten Umbau (Remodeling), z.B. werden pro Jahr ca. 10% der gesamten Knochenmasse erneuert. Da diese Gewebe zum größten Teil aus extrazellulärer Matrix bestehen, erfordert dieser Umbauprozess den Abbau der verschiedenen Matrixkomponenten (v.a. Proteine und Proteoglykane, im Knochen auch Kalziumphosphat) und deren erneute Sekretion.

 Im gesunden Organismus befinden sich Abbau und Neubildung im Gleichgewicht (Homöostase). Mit zunehmendem Alter jedoch überwiegt der Abbau und es kommt zu einer Rarefizierung der extrazellulären Matrix und zu einem Verlust an Elastizität und mechanischer Stabilität. Unsere Forschungsprojekte beschäftigen sich mit verschiedenen hereditären Erkankungen, die Defekte in unterschiedlichen Schritten des Remodelings des Knochengewebes zeigen.

Neben der Aufklärung dieser verschiedenen seltenen Erkrankungen ist das Ziel unserer Forschung, durch Untersuchungen der Funktion der in den verschiedenen veränderten Genprodukte neue Einsichten in die Regulation der Bildung und Homöostase des Binde- und Stützgewebes zu erhalten.

Cutis laxa Syndrome

Eine schlaffe, unelastische Haut, die zur Bildung von Falten neigt, ist das gemeinsame Kennzeichen von Cutis laxa Syndromen. Auf Grund des vorgealterten Aussehens der Betroffenen zählen die meisten Cutis laxa Syndrome zu den progeroiden Erkrankungen. Auf der mikroskopischen Ebene finden sich bei allen diesen Erkrankungen Veränderungen der elastischen Fasern. Daneben können je nach Typ der Cutis laxa unterschiedliche weitere Organsysteme betroffen sein. Unsere Arbeitsgruppe interessiert sich vor allem für die autosomal rezessive Cutis laxa (ARCL), die fast immer mit einer mehr oder weniger ausgeprägten Verminderung der Knochenmasse verbunden ist.

Wir konnten zeigen dass die ARCL Typ II, Debré Typ, auch Wrinkly Skin Syndrom (WSS; OMIM 278250) genannt, mit einem angeborenen Glykosylierungsdefekt (CDG Typ II) einhergeht. Die Erkrankung wird durch einen Defekt in einer Untereinheit der V-ATPase (ATP6V0A2), einer Protonenpumpe, verursacht, die eine wichtige Rolle im endozytotischen und sekretorischen Pathway spielt.

Eine weitere Form von autosomal rezessiver Cutis laxa ist Gerodermia osteodysplastica (GO; OMIM 231070). Patienten, die an dieser Erkrankung leiden, wirken deutlich vorzeitig gealtert und haben eine Osteoporose, welche zu häufigen Frakturen führt. Auch hier betrifft der Gendefekt ein Protein (GORAB), das im sekretorischen Pathway lokalisiert ist.

Das De Barsy Syndrom (DBS; OMIM 614438) ist im Vergleich zu den vorgenannten Erkrankungen durch den stärksten neuronalen Phänotyp verbunden, welcher zu mentaler Retardierung und Bewegungsstörungen führen kann. Im Gegensatz zu ATP6V0A2 und GORAB befindet sich das in dieser Erkrankung mutierte Protein, PYCR1, nicht im sekretorischen Pathway, sondern in den Mitochondrien. Dort scheint es neben seiner Funktion als Enzym der Prolin-Biosynthese eine wichtige Rolle bei der Regulation der mitochondrialen Morphologie zu spielen (s. unten).

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Ausgewählte Publikationen

  • Fischer-Zirnsak B, Escande-Beillard N, Ganesh J, Tan YX, Al Bughaili M, Lin AE, Sahai I, Bahena P, Reichert SL, Loh A, Wright GD, Liu J, Rahikkala E, Pivnick EK, Choudhri AF, Krüger U, Zemojtel T, van Ravenswaaij-Arts C, Mostafavi R, Stolte-Dijkstra I, Symoens S, Pajunen L, Al-Gazali L, Meierhofer D, Robinson PN, Mundlos S, Villarroel CE, Byers P, Masri A, Robertson SP, Schwarze U, Callewaert B, Reversade B, Kornak U.


    Recurrent De Novo Mutations Affecting Residue Arg138 of Pyrroline-5-Carboxylate Synthase Cause a Progeroid Form of Autosomal-Dominant Cutis Laxa.

    Am J Hum Genet 2015; 97(3):483-92.
  • Keupp K, Beleggia F, Kayserili H, Barnes AM, Steiner M, Semler O, Fischer B, Yigit G, Janda CY, Becker J, Breer S, Altunoglu U, Grünhagen J, Krawitz P, Hecht J, Schinke T, Makareeva E, Lausch E, Cankaya T, Caparrós-Martín JA, Lapunzina P, Temtamy S, Aglan M, Zabel B, Eysel P, Koerber F, Leikin S, Garcia KC, Netzer C, Schönau E, Ruiz-Perez VL, Mundlos S, Amling M, Kornak U, Marini J, Wollnik B


    Mutations in WNT1 cause different forms of bone fragility

    Am J Hum Genet 2013; 92(4):565-74.
  • Zemojtel T, Köhler S, Mackenroth L, Jäger M, Hecht J, Krawitz P, Graul-Neumann L, Doelken S, Ehmke N, Spielmann M, Oien NC, Schweiger MR, Krüger U, Frommer G, Fischer B, Kornak U, Flöttmann R, Ardeshirdavani A, Moreau Y, Lewis SE, Haendel M, Smedley D, Horn D, Mundlos S, Robinson PN.


    Effective diagnosis of genetic disease by computational phenotype analysis of the disease-associated genome

    Sci Transl Med 2014; 6(252):252ra123.
  • Kornak U, Mademan I, Schinke M, Voigt M, Krawitz P, Hecht J, Barvencik F, Schinke T, Gießelmann S, Beil FT, Pou-Serradell A, Vílchez JJ, Beetz C, Deconinck T, Timmerman V, Kaether C, De Jonghe P, Hübner CA, Gal A, Amling M, Mundlos S, Baets J, Kurth I


    Sensory neuropathy with bone destruction due to a mutation in the membrane-shaping atlastin GTPase 3

    Brain 2014; 137(Pt 3):683-92.
  • Bruno Reversade, Nathalie Escande-Beillard, Aikaterini Dimopoulou, Björn Fischer, Serene C. Chng, Yun Li, Mohammad Shboul, Puay-Yoke Tham, Hülya Kayserili, Lihadh Al-Gazali, Monzer Shahwan, Francesco Brancati, Hane Lee, Brian O'Connor, Mareen Schmidt-von Kegler, Barry Merriman, Stanley F. Nelson, Amira Masri, Fawaz Alkazaleh,Deanna Guerra, Paola Ferrari, Arti Nanda, Anna Rajab, David Markie, Mary Gray, John Nelson, Arthur Grix, Annemarie Sommer, Ravi Savarirayan, Andreas R. Janecke, Elisabeth Steichen, David Sillence, Ingrid Haußer, Birgit Budde, Gudrun Nürnberg, Peter Nürnberg, Petra Seemann, Desirée Kunkel, Giovanna Zambruno, Bruno Dallapiccola, Markus Schuelke, Stephen Robertson, Hanan Hamamy, Bernd Wollnik, Lionel van Maldergem, Stefan Mundlos and Uwe Kornak


    Mutations in PYCR1 Cause Cutis Laxa with Progeroid Features

    Nat Genet 2009; 41(9):1016-21.
  • Kornak, U., E. Reynders, A. Dimopoulou, J. van Reeuwijk, B. Fischer, A. Rajab, B. Budde, P. Nurnberg, F. Foulquier, D. Lefeber, Z. Urban, S. Gruenewald, W. Annaert, H. G. Brunner, H. van Bokhoven, R. Wevers, E. Morava, G. Matthijs, L. Van Maldergem and S. Mundlos


    Impaired glycosylation and cutis laxa caused by mutations in the vesicular H+-ATPase subunit ATP6V0A2

    Nat Genet 2008; 40(1):32-4.
  • Hennies, H. C., U. Kornak, H. Zhang, J. Egerer, X. Zhang, W. Seifert, J. Kuhnisch, B. Budde, M. Natebus, F. Brancati, W. R. Wilcox, D. Muller, P. B. Kaplan, A. Rajab, G. Zampino, V. Fodale, B. Dallapiccola, W. Newman, K. Metcalfe, J. Clayton-Smith, M. Tassabehji, B. Steinmann, F. A. Barr, P. Nurnberg, P. Wieacker and S. Mundlos


    Gerodermia osteodysplastica is caused by mutations in SCYL1BP1, a Rab-6 interacting golgin

    Nat Genet 2008; 40(12):1410-2.