Hereditäre Erkrankungen mit veränderter Knochenmasse

Alle Binde- und Stützgewebe unterliegen zeitlebens einem permanenten Umbau (Remodeling), z.B. werden pro Jahr ca. 10% der gesamten Knochenmasse erneuert. Da diese Gewebe zum größten Teil aus extrazellulärer Matrix bestehen, erfordert dieser Umbauprozess den Abbau der verschiedenen Matrixkomponenten (v.a. Proteine und Proteoglykane, im Knochen auch Kalziumphosphat) und deren erneute Sekretion. Im gesunden Organismus befinden sich Abbau und Neubildung im Gleichgewicht (Homöostase). Mit zunehmendem Alter jedoch überwiegt der Abbau und es kommt zu einer Rarefizierung der extrazellulären Matrix und zu einem Verlust an Elastizität und mechanischer Stabilität. Unsere Forschungsprojekte beschäftigen sich mit verschiedenen hereditären Erkankungen, die Defekte in unterschiedlichen Schritten des Remodelings des Knochengewebes zeigen. Neben der Aufklärung dieser verschiedenen seltenen Erkrankungen ist das Ziel unserer Forschung, durch Untersuchungen der Funktion der in den verschiedenen veränderten Genprodukte neue Einsichten in die Regulation der Bildung und Homöostase des Binde- und Stützgewebes zu erhalten.

Hereditäre Erkrankungen mit vermehrter Knochenmasse

Osteoklasten sind spezialisierte Fresszellen, die als einzige in der Lage sind, größere Mengen mineralisierten Knorpels und Knochens zu resorbieren. Schwerwiegende Störungen der Osteoklastenfunktion bringen daher das Remodeling des Knochens zum Erliegen und es häuft sich Knochengewebe an, wodurch die verschiedenen Formen der Marmorknochenkrankheit (Osteopetrose; OMIM Öffnet externen Link im aktuellen FensterOMIM 166600) entstehen. Wir konnten zeigen, dass die meisten zellulären Defekte bei der Osteopetrose die Sekretion von Säure behindern, die für die Auflösung des Kalziumphosphats des Knochens nötig ist.

Eine starke Zunahme der Knochenmenge (Hyperostose), vor allem am Schädel, findet man bei der kraniometaphysären Dysplasie (CMD; Öffnet externen Link im aktuellen FensterOMIM 123000), die aber nicht direkt auf einen verminderten Knochenabbau zurückzuführen ist. Bei der ankylosis (ank) Mausmutante kommt es zu einer schweren Mineralisation und Degeneration des Gelenkknorpels. Beide Erkrankungen sind durch Mutationen im Membranprotein ANK verursacht. Eine bestimmte Punktmutation im ANK Protein wiederum führt durch einen Funktionsverlust zu einer humanen Erkrankung, die große Ähnlichkeit mit ank zeigt, jedoch eine deutlich geringere Gelenkschädigung aufweist.

Hereditäre Erkrankungen mit verminderter Knochenmasse

Mit zunehmendem Alter gerät das Remodeling des Knochens aus verschiedenen Gründen aus dem Gleichgewicht und die Knochenmasse nimmt ab. Die Knochenmasse wird durch Röntgen Absorptiometrie (DXA) bestimmt, die die Menge an im Knochengewebe eingelagertem Kalzium misst. Ab einer Verminderung von mehr als 1 Standardabweichung spricht man von Osteopenie, ab 2,5 Standardabweichungen von einer Osteoporose. Eine so ausgeprägte Verminderung der Knochenmasse geht mit einer erhöhten Frakturneigung einher.

Die meisten erblichen Erkrankungen mit verminderter Knochendichte beginnen bereits im Kindesalter. Ein Beispiel hierfür ist die Gerodermia osteodysplastica (GO; Öffnet externen Link im aktuellen FensterOMIM 231070). Patienten, die an dieser Erkrankung leiden, wirken deutlich vorzeitig gealtert und haben eine Osteoporose, welche zu häufigen Frakturen führt. Auch hier betrifft der Gendefekt ein Protein (GORAB), das im sekretorischen Pathway lokalisiert ist.

Seit Februar 2015 koordinieren wir die BMBF-geförderte Studie "Detection and Individualized Management of Early Onset Osteoporosis" (DIMEOs), die sich mit den genetischen Ursachen frühmanifester Osteoporose und ihrer möglichen Rolle bei der Findung einer individuell optimierten Therapie beschäftigt. Einschlusskriterien sind eine signifikant erniedrigte Knochenmineraldichte und/oder Frakturen ohne adäquates Traume bei Männern unter 55 Jahren und Frauen vor der Menopause. Mehr Informationen zu dieser Studie erscheinen in Kürze.

Ausgewählte Publikationen

Fischer-Zirnsak B, Escande-Beillard N, Ganesh J, Tan YX, Al Bughaili M, Lin AE, Sahai I, Bahena P, Reichert SL, Loh A, Wright GD, Liu J, Rahikkala E, Pivnick EK, Choudhri AF, Krüger U, Zemojtel T, van Ravenswaaij-Arts C, Mostafavi R, Stolte-Dijkstra I, Symoens S, Pajunen L, Al-Gazali L, Meierhofer D, Robinson PN, Mundlos S, Villarroel CE, Byers P, Masri A, Robertson SP, Schwarze U, Callewaert B, Reversade B, Kornak U.
Recurrent De Novo Mutations Affecting Residue Arg138 of Pyrroline-5-Carboxylate Synthase Cause a Progeroid Form of Autosomal-Dominant Cutis Laxa..
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Zemojtel T, Köhler S, Mackenroth L, Jäger M, Hecht J, Krawitz P, Graul-Neumann L, Doelken S, Ehmke N, Spielmann M, Oien NC, Schweiger MR, Krüger U, Frommer G, Fischer B, Kornak U, Flöttmann R, Ardeshirdavani A, Moreau Y, Lewis SE, Haendel M, Smedley D, Horn D, Mundlos S, Robinson PN.
Effective diagnosis of genetic disease by computational phenotype analysis of the disease-associated genome.
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Supanchart C, Wartosch L, Schlack C, Kühnisch J, Felsenberg D, Fuhrmann JC, de Vernejoul MC, Jentsch TJ, Kornak U.
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Kornak U, Mademan I, Schinke M, Voigt M, Krawitz P, Hecht J, Barvencik F, Schinke T, Gießelmann S, Beil FT, Pou-Serradell A, Vílchez JJ, Beetz C, Deconinck T, Timmerman V, Kaether C, De Jonghe P, Hübner CA, Gal A, Amling M, Mundlos S, Baets J, Kurth I
Sensory neuropathy with bone destruction due to a mutation in the membrane-shaping atlastin GTPase 3.
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Keupp K, Beleggia F, Kayserili H, Barnes AM, Steiner M, Semler O, Fischer B, Yigit G, Janda CY, Becker J, Breer S, Altunoglu U, Grünhagen J, Krawitz P, Hecht J, Schinke T, Makareeva E, Lausch E, Cankaya T, Caparrós-Martín JA, Lapunzina P, Temtamy S, Aglan M, Zabel B, Eysel P, Koerber F, Leikin S, Garcia KC, Netzer C, Schönau E, Ruiz-Perez VL, Mundlos S, Amling M, Kornak U, Marini J, Wollnik B
Mutations in WNT1 cause different forms of bone fragility.
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Morava E, Kühnisch J, Drijvers JM, Robben JH, Cremers C, van Setten P, Branten A, Stumpp S, de Jong A, Voesenek K, Vermeer S, Heister A, Claahsen-van der Grinten HL, O'Neill CW, Willemsen MA, Lefeber D, Deen PM, Kornak U, Kremer H, Wevers RA.
Autosomal recessive mental retardation, deafness, ankylosis, and mild hypophosphatemia associated with a novel ANKH mutation in a consanguineous family..
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Bruno Reversade, Nathalie Escande-Beillard, Aikaterini Dimopoulou, Björn Fischer, Serene C. Chng, Yun Li, Mohammad Shboul, Puay-Yoke Tham, Hülya Kayserili, Lihadh Al-Gazali, Monzer Shahwan, Francesco Brancati, Hane Lee, Brian O'Connor, Mareen Schmidt-von Kegler, Barry Merriman, Stanley F. Nelson, Amira Masri, Fawaz Alkazaleh,Deanna Guerra, Paola Ferrari, Arti Nanda, Anna Rajab, David Markie, Mary Gray, John Nelson, Arthur Grix, Annemarie Sommer, Ravi Savarirayan, Andreas R. Janecke, Elisabeth Steichen, David Sillence, Ingrid Haußer, Birgit Budde, Gudrun Nürnberg, Peter Nürnberg, Petra Seemann, Desirée Kunkel, Giovanna Zambruno, Bruno Dallapiccola, Markus Schuelke, Stephen Robertson, Hanan Hamamy, Bernd Wollnik, Lionel van Maldergem, Stefan Mundlos and Uwe Kornak
Mutations in PYCR1 Cause Cutis Laxa with Progeroid Features .
Nat Genet 2009; 41(9):1016-21.
Kornak, U., E. Reynders, A. Dimopoulou, J. van Reeuwijk, B. Fischer, A. Rajab, B. Budde, P. Nurnberg, F. Foulquier, D. Lefeber, Z. Urban, S. Gruenewald, W. Annaert, H. G. Brunner, H. van Bokhoven, R. Wevers, E. Morava, G. Matthijs, L. Van Maldergem and S. Mundlos
Impaired glycosylation and cutis laxa caused by mutations in the vesicular H+-ATPase subunit ATP6V0A2.
Nat Genet 2008; 40(1):32-4.
Hennies, H. C., U. Kornak, H. Zhang, J. Egerer, X. Zhang, W. Seifert, J. Kuhnisch, B. Budde, M. Natebus, F. Brancati, W. R. Wilcox, D. Muller, P. B. Kaplan, A. Rajab, G. Zampino, V. Fodale, B. Dallapiccola, W. Newman, K. Metcalfe, J. Clayton-Smith, M. Tassabehji, B. Steinmann, F. A. Barr, P. Nurnberg, P. Wieacker and S. Mundlos
Gerodermia osteodysplastica is caused by mutations in SCYL1BP1, a Rab-6 interacting golgin.
Nat Genet 2008; 40(12):1410-2.

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